Ученые наконец нашли на это ответ. Уже несколько лет мы знали, что вариант гена APOE2 хранит в себе тайну. Он связан с более продолжительной жизнью и сниженным риском деменции. Но почему это происходит? Долгое время этот вопрос оставался «черным ящиком». Теперь же он постепенно раскрывается.
«Мы знали уже много лет, что носители APOE2, как правило, живут дольше… но защитный механизм оставался загадкой», — говорит Лиза М. Эллерби.
Новое исследование Института старения Бакка показывает, что все сводится к повреждениям. Повреждениям ДНК. А точнее — к тому, как нейроны справляются с ними.
Варианты гена
Существует три распространенных типа: APOE2, APOE3 и APOE4. Они выглядят почти идентично, различаясь всего двумя аминокислотами.
APOE4 — это дурная новость. Это самый сильный генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера, симптомы которой обычно проявляются после 65 лет.
APOE2 — это «счастливый билет». Он ассоциируется с более долгой жизнью и сохранением ясности ума.
Исследователям нужно было изолировать эффект гена. Для этого они использовали человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и отредактировали их. Единственным различием между ними стал вариант гена APOE.
Они получили два типа нейронов:
- ГАМК-ергические (ингибирующие/тормозные).
- Глутаматергические (возбуждающие).
Затем ученые наблюдали за тем, как разные гены влияют на эти клетки.
Что произошло?
Разница не была незначительной. Она была яркой и отчетливой.
Нейроны с APOE2 восстанавливались. Массивное и одноядерное секвенирование показали, что эти клетки активно запускали пути репарации (починки) ДНК. В то же время нейроны с APOE4 демонстрировали паттерны, связанные с патологией Альцгеймера. Прямые проверки подтвердили это: разрывов цепей ДНК было меньше.
А что насчет стресса? Команда подвергла клетки воздействию радиации и доксорубицина — препарата для химиотерапии. Жесткие условия.
APOE2 держался стойко. У этих клеток были ниже маркеры старения (сенесценции), такие как p16 и CRYAB. Ядрышки были меньше, а форма ядра — более здоровой. Проще говоря, они не выглядели «уставшими». Они выглядели ухоженными.
Еще более поразительный факт: сам белок оказывает помощь. Добавление белка APOE2 напрямую в нейроны с APOE4? Это снизило сигналы о повреждениях. Даже после облучения. Защита может зависеть не только от тех генов, с которыми вы родились, но и от внутренней среды самой клетки.
Ученые проверили это и на мышах. Ткани гиппокампа. Старых мышей с внедренными человеческими генами.
У мышей с APOE2 было лучше сохранение гетерохроматина, больше белка Ламина A/C и более прочный каркас внутри ядра. «Железо» оставалось целым.
Почему это важно?
Обычно, когда речь заходит об APOE, мы думаем о холестерине, липидах и бета-амилоидных бляшках. На этом фокусировались десятилетиями.
«Это исследование связывает главный ген долголетия с… защитой генома».
Это переворачивает все с ног на голову. APOE — это не просто транспорт жиров. Это настройка того, как нейроны защищают свой генетический план.
Сенесцентные клетки. «Зомби-клетки», которые не умирают. Они забивают мозг. Они вызывают ухудшение состояния. APOE2 предотвращает появление таких клеток.
Вот в чем заключается implication (значение этого открытия).
Существуют терапии, удаляющие сенесцентные клетки. Другие — усиливающие репарацию ДНК. Возможно, этим методам вообще не нужно имитировать холестериновые пути. Возможно, им просто нужно копировать то, что делает APOE2 естественным образом. Особенно для людей с геном APOE4.
«Нас удивила последовательность результатов… в двух совершенно разных типах нейронов».
Об этом отметил Кристиан Геронимо-Ольвера. Картинка не менялась в зависимости от типа нейрона. И не менялась между человеческими клетками и тканью мышей. Клетки с APOE2 восстанавливались быстрее под стрессом. Точка.
Молекулярный механизм «как» пока не ясен. Точный процесс стабилизации ядерной оболочки остается туманным.
В будущих исследованиях будут искать соединения, имитирующие APOE. Можем ли мы синтезировать такую защиту? Можем ли мы дать «щит» в стиле APOE2 тем, кто находится в группе высокого риска?
Это сдвиг в мышлении. От липидов к ДНК. От транспорта к защите.
Вопрос остается открытым. Сколько времени потребуется, чтобы превратить биологическое преимущество в лекарство? Наука движется вперед. А часы пациентов тикают без остановки.
