Naukowcy w końcu znaleźli odpowiedź na to pytanie. Od lat wiemy, że wariant genu APOE2 kryje w sobie tajemnicę. Wiąże się to z dłuższym życiem i zmniejszonym ryzykiem demencji. Ale dlaczego tak się dzieje? Przez długi czas kwestia ta pozostawała „czarną skrzynką”. Teraz stopniowo się otwiera.
„Od lat wiemy, że nosiciele APOE2 żyją dłużej… ale mechanizm ochronny pozostaje tajemnicą” – mówi Lisa M. Ellerbee.
Nowe badania Instytutu Bakka dotyczące starzenia pokazują, że wszystko sprowadza się do uszkodzeń. Uszkodzenie DNA. A dokładniej, jak neurony sobie z nimi radzą.
Warianty genów
Istnieją trzy popularne typy: APOE2, APOE3 i APOE4. Wyglądają niemal identycznie, różnią się jedynie dwoma aminokwasami.
APOE4 to zła wiadomość. Jest to najsilniejszy genetyczny czynnik ryzyka rozwoju choroby Alzheimera, której objawy zaczynają się zwykle po 65. roku życia.
APOE2 to „szczęśliwy bilet”. Wiąże się to z dłuższym życiem i zachowaniem jasności umysłu.
Naukowcy musieli wyizolować wpływ genu. W tym celu wykorzystali indukowane przez człowieka pluripotencjalne komórki macierzyste i poddali je edycji. Jedyną różnicą między nimi był wariant genu APOE.
Uzyskali dwa typy neuronów:
- GABAergiczny (hamujący/hamujący).
- Glutaminergiczny (pobudzający).
Następnie naukowcy zaobserwowali, jak różne geny wpływają na te komórki.
Co się stało?
Różnica nie była niewielka. Było jasno i wyraźnie.
Neurony z APOE2 zostały przywrócone. Masowe sekwencjonowanie pojedynczych jąder wykazało, że komórki te aktywnie uruchamiają szlaki naprawy DNA. Jednocześnie neurony z APOE4 wykazywały wzorce powiązane z patologią Alzheimera. Bezpośrednie testy potwierdziły to: było mniej pęknięć nici DNA.
A co ze stresem? Zespół poddał komórki działaniu promieniowania i doksorubicyny, leku stosowanego w chemioterapii. Surowe warunki.
APOE2 nie uległo zmianie. Komórki te miały niższy poziom markerów starzenia (starzenia), takich jak p16 i CRYAB. Jądra były mniejsze, a kształt jądra zdrowszy. Mówiąc najprościej, nie wyglądali na „zmęczonych”. Wyglądali na zadbanych.
Jeszcze bardziej niesamowity fakt: samo białko pomaga. Dodawanie białka APOE2 bezpośrednio do neuronów za pomocą APOE4? Zmniejszyło to sygnały obrażeń. Nawet po naświetlaniu. Ochrona może zależeć nie tylko od genów, z którymi się urodziłeś, ale także od wewnętrznego środowiska samej komórki.
Naukowcy przetestowali to również na myszach. Tkanka hipokampa. Stare myszy z wprowadzonymi ludzkimi genami.
Myszy APOE2 miały lepszą retencję heterochromatyny, więcej białka Lamin A/C i silniejsze rusztowanie w jądrze. „Żelazo” pozostało nienaruszone.
Dlaczego to jest ważne?
Zazwyczaj, gdy myślimy o APOE, myślimy o cholesterolu, lipidach i płytkach beta-amyloidowych. Na tym skupiano się od dziesięcioleci.
„To badanie łączy główny gen długowieczności z… ochroną genomu.”
To wywraca wszystko do góry nogami. APOE to coś więcej niż tylko transport tłuszczu. Na tym polega dostrajanie sposobu, w jaki neurony chronią swój plan genetyczny.
Starzejące się komórki. „Komórki zombie”, które nie umierają. Zatykają mózg. Powodują pogorszenie stanu. APOE2 zapobiega pojawianiu się takich komórek.
Taka jest implikacja (znaczenie tego odkrycia).
Istnieją terapie, które usuwają starzejące się komórki. Inne wzmacniają naprawę DNA. Metody te mogą w ogóle nie naśladować szlaków cholesterolowych. Być może muszą po prostu skopiować to, co APOE2 robi naturalnie. Zwłaszcza dla osób z genem APOE4.
„Byliśmy zaskoczeni spójnością wyników… w dwóch zupełnie różnych typach neuronów”.
Zauważył to Christian Geronimo-Olvera. Obraz nie zmieniał się w zależności od rodzaju neuronu. I nie zmieniło się to między komórkami ludzkimi a tkanką myszy. Komórki z APOE2 regenerowały się szybciej pod wpływem stresu. Kropka.
Molekularny mechanizm „jak” nie jest jeszcze jasny. Dokładny proces stabilizacji otoczki jądrowej pozostaje niejasny.
Przyszłe badania będą szukać związków naśladujących APOE. Czy możemy zsyntetyzować taką ochronę? Czy możemy zapewnić „tarczę” w stylu APOE2 osobom z grupy wysokiego ryzyka?
To jest zmiana myślenia. Od lipidów do DNA. Od transportu do ochrony.
Pytanie pozostaje otwarte. Ile czasu zajmie przekształcenie korzyści biologicznej w lek? Nauka idzie do przodu. A zegar pacjenta tyka bez przerwy.
