Vědci na to konečně našli odpověď. Už léta víme, že varianta genu APOE2 skrývá tajemství. Je spojena s delším životem a sníženým rizikem demence. Ale proč se to děje? Po dlouhou dobu zůstávalo toto téma „černou skříňkou“. Nyní se postupně otevírá.
„Už léta víme, že přenašeči APOE2 mají tendenci žít déle… ale ochranný mechanismus zůstal záhadou,“ říká Lisa M. Ellerbee.
Nový výzkum z Bakka Institute on Aging ukazuje, že vše je způsobeno poškozením. poškození DNA. Nebo přesněji na to, jak se s nimi neurony vyrovnávají.
Varianty genů
Existují tři běžné typy: APOE2, APOE3 a APOE4. Vypadají téměř identicky, liší se pouze dvěma aminokyselinami.
APOE4 je špatná zpráva. Jde o nejsilnější genetický rizikový faktor pro rozvoj Alzheimerovy choroby, jejíž příznaky obvykle začínají po 65. roce věku.
APOE2 je „šťastný lístek“. Je spojena s delším životem a udržením duševní jasnosti.
Vědci potřebovali izolovat účinek genu. K tomu použili lidskými indukované pluripotentní kmenové buňky a upravili je. Jediný rozdíl mezi nimi byla varianta genu APOE.
Získali dva typy neuronů:
- GABAergní (inhibiční/inhibiční).
- Glutamatergní (stimulující).
Vědci pak pozorovali, jak různé geny ovlivňují tyto buňky.
Co se stalo?
Rozdíl nebyl zanedbatelný. Bylo jasné a zřetelné.
Neurony s APOE2 byly obnoveny. Masivní a jednojaderné sekvenování ukázalo, že tyto buňky aktivně zahájily dráhy opravy DNA. Současně neurony s APOE4 vykazovaly vzory spojené s Alzheimerovou patologií. Přímé testy to potvrdily: došlo k méně zlomů řetězce DNA.
A co stres? Tým vystavil buňky záření a doxorubicinu, léku na chemoterapii. Drsné podmínky.
APOE2 pevně drží. Tyto buňky měly nižší hladiny markerů stárnutí (senescence), jako je p16 a CRYAB. Nukleoly byly menší a tvar jádra byl zdravější. Jednoduše řečeno, nevypadali „unavení“. Vypadali upraveně.
Ještě úžasnější fakt: pomáhá samotný protein. Přidání APOE2 proteinu přímo do neuronů pomocí APOE4? Tím se snížily signály poškození. I po ozáření. Ochrana může záviset nejen na genech, se kterými jste se narodili, ale také na vnitřním prostředí buňky samotné.
Vědci to testovali i na myších. Hippokampální tkáň. Staré myši se zavedenými lidskými geny.
Myši APOE2 měly lepší retenci heterochromatinu, více proteinu Lamin A/C a silnější lešení v jádře. „Železo“ zůstalo nedotčeno.
Proč je to důležité?
Typicky, když myslíme na APOE, myslíme na cholesterol, lipidy a beta-amyloidní plaky. To bylo v centru pozornosti po celá desetiletí.
“Tato studie spojuje hlavní gen dlouhověkosti s… ochranou genomu.”
Tím se vše obrátí vzhůru nohama. APOE je více než jen transport tuku. Toto je ladění toho, jak neurony chrání svůj genetický plán.
Senescentní buňky. “Zombie buňky”, které neumírají. Ucpávají mozek. Způsobují zhoršení stavu. APOE2 zabraňuje vzniku takových buněk.
To je důsledek (smysl tohoto objevu).
Existují terapie, které odstraňují senescentní buňky. Jiné zvyšují opravu DNA. Tyto metody nemusí vůbec napodobovat dráhy cholesterolu. Možná jen potřebují kopírovat to, co APOE2 dělá přirozeně. Zejména pro lidi s genem APOE4.
“Byli jsme překvapeni konzistentností výsledků… ve dvou zcela odlišných typech neuronů.”
Christian Geronimo-Olvera to poznamenal. Obrázek se neměnil v závislosti na typu neuronu. A nezměnilo se to mezi lidskými buňkami a myší tkání. Buňky s APOE2 se při stresu zotavovaly rychleji. Tečka.
Molekulární mechanismus „jak“ zatím není jasný. Přesný proces, kterým je jaderný obal stabilizován, zůstává nejasný.
Budoucí studie budou hledat sloučeniny, které napodobují APOE. Dokážeme takovou ochranu syntetizovat? Můžeme dát „štít“ ve stylu APOE2 osobám s vysokým rizikem?
To je posun v myšlení. Od lipidů k DNA. Od transportu po ochranu.
Otázka zůstává otevřená. Jak dlouho bude trvat, než se z biologické výhody stane lék? Věda jde dopředu. A pacientovy hodiny tikají nepřetržitě.
