Los científicos finalmente encuentran una razón para ello. Durante años supimos que APOE2 guardaba un secreto. Es la variante genética vinculada a una vida más larga. Menor riesgo de demencia. Pero por qué*? Esa era la caja negra. Ahora se está abriendo.
“Sabemos desde hace años que los portadores de APOB2 tienden a vivir más tiempo… pero el mecanismo de protección ha sido un misterio”, dice Lisa M. Ellerby.
Una nueva investigación del Buck Institute for Aging dice que todo se reduce al daño. Daño al ADN. Específicamente cómo lo manejan las neuronas.
Las variantes
Tres tipos comunes. APOE2. APOE3. APOE4. Parecen casi idénticos. Sólo dos aminoácidos diferentes.
APOE4 es una mala noticia. El factor de riesgo genético más fuerte para el Alzheimer. Suele aparecer después de los 65 años.
APOE2 es el golpe de suerte. Asociado con vivir más tiempo. Mantenerse más alerta.
Los investigadores necesitaban aislar el efecto. Entonces utilizaron células madre pluripotentes inducidas por humanos. Los edité. La única diferencia fue la variante APO.
Hicieron dos tipos de neuronas.
- GABAérgico (los inhibidores).
- Glutamatérgico (los excitadores).
Luego observaron cómo los trataban los diferentes genes.
¿Qué pasó?
La diferencia no fue sutil. Fue duro.
Las neuronas APOE2 se repararon a sí mismas. La secuenciación masiva y unicelular mostró que estas células activaron vías de reparación del ADN. Activamente. Mientras que las neuronas APOE4 iluminaron patrones vinculados a la patología del Alzheimer. Los controles directos lo confirmaron. Menos roturas de cadenas de ADN.
¿Qué pasa con el estrés? El equipo golpeó las células con radiación y doxorrubicina. Un medicamento de quimioterapia. Cosas difíciles.
APOE2 se mantuvo firme. Marcadores inferiores de senescencia. Como p16. LLORAR. Nucléolos más pequeños. Forma nuclear más saludable. Básicamente no parecían cansados. Parecían mantenidos.
Parte aún más interesante. La proteína misma ayuda. ¿Agregar proteína APOE2 directamente a las neuronas APOE4? Se redujo la señalización de daños. Después de la radiación. Es posible que la protección no se limite solo a los genes con los que se nace. Podría tratarse también del entorno dentro de la célula.
También revisaron ratones. Tejido del hipocampo. Ratones viejos con genes humanos insertados.
Los ratones APOE2 tuvieron una mejor conservación de la heterocromatina. Más proteína Lamin A/C. Andamiaje más fuerte dentro del núcleo. El hardware permaneció intacto.
¿Por qué es importante esto?
Generalmente pensamos en APOE y colesterol. Lípidos. Placas de beta amiloide. Ese ha sido el foco durante décadas.
“Este estudio conecta un gen importante de la longevidad con… la defensa del genoma”.
Le da la vuelta al guión. APOE no se limita a mover grasas. Se trata de ajustar la forma en que las neuronas protegen su modelo.
Células senescentes. Células parecidas a zombis que no mueren. Obstruyen el cerebro. Impulsan el declive. APOE2 evita que esas células se produzcan.
Así que aquí está la implicación.
Existen terapias que eliminan las células senescentes. Otros que potencian la reparación del ADN. Quizás no sea necesario que imiten las vías del colesterol en absoluto. Tal vez sólo necesiten copiar lo que APOE2 hace de forma natural. Especialmente para las personas con APOE4.
“Lo que nos sorprendió fue la coherencia… entre dos tipos de neuronas muy diferentes”.
Cristian Gerónimo-Olvera lo notó. La imagen no cambió según el tipo de neurona. O entre células humanas y tejido de ratón. Las células APOE2 se recuperaron más rápido bajo estrés. Período.
El “cómo” molecular aún no está claro. El proceso exacto que estabiliza la envoltura nuclear sigue siendo confuso.
El trabajo futuro buscará compuestos que imiten APOE. ¿Podemos sintetizar esa protección? ¿Podemos darles un escudo estilo APOE2 a quienes corren alto riesgo?
Es un cambio de pensamiento. De los lípidos al ADN. Del transporte a la defensa.
La pregunta permanece. ¿Cuánto tiempo llevará traducir una ventaja biológica en un fármaco? La ciencia se está moviendo. El reloj de los pacientes no lo es.
