Нарешті вчені знайшли на це відповідь. Вже кілька років ми знали, що варіант гена APOE2 зберігає в собі таємницю. Він пов’язаний з більш тривалим життям та зниженим ризиком деменції. Але чому це відбувається? Довгий час це питання залишалося «чорною скринькою». Тепер він поступово розкривається.
«Ми знали вже багато років, що носії APOE2 зазвичай живуть довше… але захисний механізм залишався загадкою», — каже Ліза М. Еллербі.
Нове дослідження Інституту старіння Бакка показує, що це зводиться до ушкоджень. Ушкоджень ДНК. А точніше – до того, як нейрони справляються з ними.
Варіанти гена
Існує три поширені типи: APOE2, APOE3 і APOE4. Вони виглядають майже ідентично, розрізняючись лише двома амінокислотами.
APOE4 – це погана новина. Це найсильніший генетичний чинник ризику хвороби Альцгеймера, симптоми якої зазвичай виявляються після 65 років.
APOE2 – це “щасливий квиток”. Він асоціюється з довшим життям та збереженням ясності розуму.
Дослідникам необхідно було ізолювати ефект гена. Для цього вони використовували людські індуковані плюрипотентні стовбурові клітини та відредагували їх. Єдиним різницею між ними став варіант гена APOE.
Вони отримали два типи нейронів:
- ГАМК-ергічні (інгібуючі/гальмівні).
- Глутаматергічні (збудливі).
Потім вчені спостерігали, як різні гени впливають на ці клітини.
Що сталося?
Різниця була незначною. Вона була яскравою та виразною.
Нейрони з APOE2 відновлювалися. Масивне та одноядерне секвенування показали, що ці клітини активно запускали шляхи репарації (лагодження) ДНК. У той же час, нейрони з APOE4 демонстрували патерни, пов’язані з патологією Альцгеймера. Прямі перевірки підтвердили це: розривів ланцюгів ДНК було менше.
А що щодо стресу? Команда піддала клітини впливу радіації та доксорубіцину – препарату для хіміотерапії. Жорсткі умови.
APOE2 тримався стійко. У цих клітин були нижче маркери старіння (сенесценції), такі як p16 та CRYAB. Ядерця були меншими, а форма ядра — більш здоровою. Простіше кажучи, вони не виглядали втомленими. Вони виглядали доглянутими.
Ще разючий факт: сам білок надає допомогу. Додавання білка APOE2 безпосередньо до нейронів з APOE4? Це знизило сигнали про пошкодження. Навіть після опромінення. Захист може залежати не тільки від генів, з якими ви народилися, але і від внутрішнього середовища самої клітини.
Вчені перевірили це на мишах. Тканини гіпокампу. Старі миші з впровадженими людськими генами.
У мишей з APOE2 було краще збереження гетерохроматину, більше білка Ламіну A/C і міцніший каркас усередині ядра. «Залізо» залишалося цілим.
Чому це важливо?
Зазвичай, коли мова заходить про APOE, ми думаємо про холестерин, ліпіди і бета-амілоїдні бляшки. У цьому фокусувалися десятиліттями.
«Це дослідження пов’язує головний ген довголіття із… захистом геному».
Це перевертає все з ніг на голову. APOE – це не просто транспорт жирів. Це налаштування того, як нейрони захищають свій генетичний план.
Сенесцентні клітини. “Зомбі-клітини”, які не вмирають. Вони забивають мозок. Вони спричиняють погіршення стану. APOE2 запобігає появі таких клітин.
Ось у чому полягає implication (значення цього відкриття).
Існують терапії, що видаляють сенесцентні клітини. Інші – що посилюють репарацію ДНК. Можливо, цим методам взагалі не потрібно імітувати холестеринові шляхи. Можливо, їм потрібно просто копіювати те, що робить APOE2 природним чином. Особливо для людей із геном APOE4.
«Нас здивувала послідовність результатів… у двох абсолютно різних типах нейронів».
Про це зазначив Крістіан Геронімо-Ольвера. Картинка не змінювалася залежно від типу нейрону. І не змінювалася між людськими клітинами та тканиною мишей. Клітини з APOE2 відновлювалися швидше під стресом. Крапка.
Молекулярний механізм «як» поки не зрозумілий. Точний процес стабілізації ядерної оболонки залишається туманним.
У майбутніх дослідженнях шукатимуть сполуки, що імітують APOE. Чи можемо ми синтезувати такий захист? Чи можемо ми дати «щит» у стилі APOE2 тим, хто перебуває у групі високого ризику?
Це зрушення у мисленні. Від ліпідів до ДНК. Від транспорту до захисту.
Питання залишається відкритим. Скільки часу потрібно, щоб перетворити біологічну перевагу на ліки? Наука рухається вперед. А годинник пацієнтів цокає без зупинки.
