Дослідники виявили критичний генетичний механізм, що лежить в основі хвороби Крона: мутації в гені NOD2, які порушують здатність імунних клітин регулювати запалення. Це відкриття проливає світло на те, як захисні сили організму можуть бути спрямовані проти самого себе в кишечнику, що призводить до хронічного запалення, яке характеризує хворобу Крона.
Роль NOD2 і макрофагів
Варіації в гені NOD2 протягом багатьох років пов’язували з хворобою Крона, але точний механізм залишався неясним. Тепер вчені з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго використали машинне навчання для відстеження поведінки імунних клітин як у здоровому, так і в запаленому кишечнику. Дослідження показало, що мутації в гені NOD2 погіршують здатність макрофагів, ключових імунних миротворців кишечника, перемикатися між захисним і запальним станами.
Як правило, макрофаги змінюють два режими: атакуючи інфекції (запальні) і відновлюючи пошкодження (незапальні). Здоровий кишечник підтримує баланс між цими станами, але мутації в гені NOD2 порушують цей баланс.
Гірдін: відсутня ланка
Дослідження виявило ознаки 53 генів, які контролюють здоров’я макрофагів при запальних захворюваннях кишечника (IBD). Було виявлено, що ключовий білок, girdin, працює в тандемі з NOD2, щоб підтримувати макрофаги в попередженні про загрози без надмірної реакції. Без цього партнерства макрофаги в режимі відновлення стають менш ефективними, а макрофаги в режимі атаки стають надто агресивними.
NOD2 функціонує як система спостереження за інфекціями в організмі. При зв’язуванні з girdin він виявляє патогени, що вторглися, і підтримує імунний баланс у кишечнику, швидко нейтралізуючи їх. Без цього партнерства система стеження руйнується.
Докази експериментів на мишах
Експерименти на мишах без girdin підтвердили ці висновки: ці миші розвинули важке кишкове запалення і померли від сепсису, надмірної реакції імунної системи. Це свідчить про те, що взаємодія NOD2 –girdin має важливе значення для підтримки гомеостазу кишечника.
Наслідки для лікування
Ідентифікація цього генетичного механізму відкриває нові можливості для таргетної терапії. Препарати, які відновлюють партнерство NOD2 –girdin, мають потенціал для відновлення імунного балансу в кишечнику та полегшення симптомів хвороби Крона.
«Ці висновки проливають нове світло на молекулярні шляхи, що лежать в основі кишкового гомеостазу та прогресування IBD, припускаючи потенційні терапевтичні можливості для відновлення балансу в субгрупах макрофагів», – підсумували дослідники.
Дослідження підкреслює, як збої в фундаментальній імунній регуляції можуть призвести до хронічного запалення, і підкреслює важливість розуміння цих шляхів для розробки ефективних методів лікування.
