Исследователи выявили критический генетический механизм, лежащий в основе болезни Крона: мутации в гене NOD2, нарушающие способность иммунных клеток регулировать воспаление. Это открытие проясняет, как защитные силы организма могут обращаться против него самого в кишечнике, приводя к хроническому воспалению, характерному для болезни Крона.
Роль NOD2 и макрофагов
На протяжении многих лет вариации в гене NOD2 связывались с болезнью Крона, но точный механизм оставался неясным. Теперь ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего использовали машинное обучение для отслеживания поведения иммунных клеток как в здоровом, так и в воспаленном кишечнике. Исследование показало, что мутации в гене NOD2 ухудшают способность макрофагов — ключевых иммунных «миротворцев» кишечника — переключаться между защитным и воспалительным состояниями.
Обычно макрофаги циклически переходят между двумя режимами: атаки инфекций (воспалительный) и восстановления повреждений (невоспалительный). Здоровый кишечник поддерживает баланс между этими состояниями, но мутации в гене NOD2 нарушают это равновесие.
Girdin: недостающее звено
Исследование выявило сигнатуру из 53 генов, контролирующих состояние макрофагов при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Ключевой белок, girdin, был обнаружен работающим в тандеме с NOD2, чтобы макрофаги оставались настороже в отношении угроз, не реагируя при этом чрезмерно. Без этого партнерства макрофаги в режиме восстановления становятся менее эффективными, а те, что находятся в режиме атаки, становятся чрезмерно агрессивными.
NOD2 функционирует как система наблюдения за инфекциями в организме. При связывании с girdin он обнаруживает вторгающиеся патогены и поддерживает иммунный баланс в кишечнике, быстро нейтрализуя их. Без этого партнерства система наблюдения рушится.
Доказательства из экспериментов на мышах
Эксперименты на мышах, у которых отсутствовал girdin, подтвердили эти выводы: у этих мышей развилось тяжелое воспаление кишечника, и они умерли от сепсиса, чрезмерной реакции иммунной системы. Это говорит о том, что взаимодействие NOD2 —girdin необходимо для поддержания гомеостаза кишечника.
Значение для лечения
Выявление этого генетического механизма открывает новые возможности для таргетной терапии. Препараты, восстанавливающие партнерство NOD2 —girdin, потенциально могут восстановить иммунный баланс в кишечнике и облегчить симптомы болезни Крона.
«Эти выводы проливают новый свет на молекулярные пути, лежащие в основе гомеостаза кишечника и прогрессирования ВЗК, предлагая потенциальные терапевтические возможности для восстановления баланса в подгруппах макрофагов», — заключают исследователи.
Исследование подчеркивает, как нарушения в фундаментальной регуляции иммунитета могут привести к хроническому воспалению и подчеркивает важность понимания этих путей для разработки эффективных методов лечения.
