Os investigadores identificaram um mecanismo genético crítico que impulsiona a doença de Crohn: mutações no gene NOD2 que perturbam a capacidade das células imunitárias de regular a inflamação. A descoberta esclarece como as defesas do corpo podem se voltar contra si mesmas no intestino, levando à inflamação crônica característica da doença de Crohn.
O papel do NOD2 e dos macrófagos
Durante anos, variações no NOD2 foram associadas à doença de Crohn, mas o mecanismo exato permaneceu obscuro. Agora, cientistas da UC San Diego usaram o aprendizado de máquina para rastrear o comportamento das células imunológicas em intestinos saudáveis e inflamados. O estudo revela que as mutações NOD2 prejudicam a capacidade dos macrófagos – os principais “pacificadores” imunológicos do intestino – de alternar entre estados protetores e inflamatórios.
Os macrófagos normalmente alternam entre dois modos: atacar infecções (inflamatório) e reparar danos (não inflamatório). Um intestino saudável mantém o equilíbrio entre estes estados, mas as mutações NOD2 perturbam este equilíbrio.
Girdin: o elo perdido
A pesquisa identificou uma assinatura de 53 genes que controla o estado dos macrófagos na doença inflamatória intestinal (DII). Descobriu-se que uma proteína chave, girdin, funciona em conjunto com NOD2 para manter os macrófagos alertas às ameaças sem reagir exageradamente. Sem esta parceria, os macrófagos em modo de reparação tornam-se menos eficientes, enquanto aqueles em modo de ataque tornam-se excessivamente agressivos.
NOD2 funciona como sistema de vigilância de infecções do corpo. Quando ligado ao girdin, ele detecta patógenos invasores e mantém o equilíbrio imunológico intestinal, neutralizando-os rapidamente. Sem esta parceria, o sistema de vigilância entra em colapso.
Evidências de modelos de mouse
Experimentos em camundongos sem girdin confirmaram as descobertas: esses camundongos desenvolveram inflamação intestinal grave e morreram de sepse, uma reação exagerada do sistema imunológico. Isto sugere que a interação NOD2 –girdin é essencial para manter a homeostase intestinal.
Implicações para o tratamento
A identificação deste mecanismo genético abre novos caminhos para terapias direcionadas. Os medicamentos que restauram a parceria NOD2 –girdin poderiam potencialmente reequilibrar a resposta imunitária do intestino e aliviar os sintomas de Crohn.
“Esses insights lançam uma nova luz sobre as vias moleculares subjacentes à homeostase intestinal e à progressão da DII, oferecendo caminhos terapêuticos potenciais para restaurar o equilíbrio nas subpopulações de macrófagos”, concluem os pesquisadores.
O estudo destaca como as perturbações na regulação imunitária fundamental podem levar à inflamação crónica e sublinha a importância de compreender estas vias para o desenvolvimento de tratamentos eficazes.
