Naukowcy zidentyfikowali kluczowy mechanizm genetyczny leżący u podstaw choroby Leśniowskiego-Crohna: mutacje w genie NOD2, które upośledzają zdolność komórek odpornościowych do regulowania stanu zapalnego. Odkrycie to rzuca światło na to, jak mechanizmy obronne organizmu w jelitach mogą zostać obrócone przeciwko sobie, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego charakterystycznego dla choroby Leśniowskiego-Crohna.
Rola NOD2 i makrofagów
Od wielu lat zmiany w genie NOD2 są powiązane z chorobą Leśniowskiego-Crohna, ale dokładny mechanizm pozostaje niejasny. Teraz naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego wykorzystali uczenie maszynowe do śledzenia zachowania komórek odpornościowych zarówno w jelitach zdrowych, jak i dotkniętych stanem zapalnym. Badanie wykazało, że mutacje w genie NOD2 upośledzają zdolność makrofagów, kluczowych strażników układu odpornościowego jelit, do przełączania się między stanami ochronnymi i zapalnymi.
Zazwyczaj makrofagi działają w dwóch trybach: atakowania infekcji (zapalny) i naprawiania uszkodzeń (niezapalny). Zdrowe jelita utrzymują równowagę między tymi stanami, ale mutacje w genie NOD2 zakłócają tę równowagę.
Girdin: brakujące ogniwo
W badaniu zidentyfikowano sygnaturę 53 genów kontrolujących zdrowie makrofagów w chorobie zapalnej jelit (IBD). Stwierdzono, że kluczowe białko, girdin, działa w połączeniu z NOD2, utrzymując makrofagi w stanie czujności na zagrożenia bez nadmiernej reakcji. Bez tego partnerstwa makrofagi w trybie naprawy stają się mniej skuteczne, a makrofagi w trybie ataku stają się nadmiernie agresywne.
NOD2 działa jako system nadzoru infekcji w organizmie. Związany z girdyną wykrywa atakujące patogeny i utrzymuje równowagę immunologiczną w jelitach, szybko je neutralizując. Bez tego partnerstwa system nadzoru załamie się.
Dowody z eksperymentów na myszach
Eksperymenty na myszach pozbawionych girdiny potwierdziły te ustalenia: u tych myszy rozwinęło się ciężkie zapalenie jelit i padły z powodu posocznicy, czyli nadmiernej reakcji układu odpornościowego. Sugeruje to, że interakcja NOD2 – girdin jest niezbędna do utrzymania homeostazy jelitowej.
Konsekwencje dla leczenia
Identyfikacja tego mechanizmu genetycznego otwiera nowe możliwości terapii celowanej. Leki przywracające partnerstwo NOD2 –girdin mogą potencjalnie przywrócić równowagę immunologiczną w jelitach i złagodzić objawy choroby Leśniowskiego-Crohna.
„Odkrycia te rzucają nowe światło na szlaki molekularne leżące u podstaw homeostazy jelitowej i rozwoju IBD, sugerując potencjalne możliwości terapeutyczne w zakresie przywrócenia równowagi w podzbiorach makrofagów” – podsumowali naukowcy.
Badanie podkreśla, w jaki sposób zakłócenia w podstawowej regulacji układu odpornościowego mogą prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego, a także podkreśla znaczenie zrozumienia tych ścieżek w celu opracowania skutecznych metod leczenia.
