Onderzoekers hebben een cruciaal genetisch mechanisme ontdekt dat de ziekte van Crohn aanstuurt: mutaties in het NOD2 -gen die het vermogen van immuuncellen om ontstekingen te reguleren verstoren. De ontdekking maakt duidelijk hoe de afweer van het lichaam zich in de darmen tegen zichzelf kan keren, wat kan leiden tot de chronische ontsteking die kenmerkend is voor de ziekte van Crohn.
De rol van NOD2 en macrofagen
Jarenlang zijn variaties in NOD2 in verband gebracht met de ziekte van Crohn, maar het exacte mechanisme bleef onduidelijk. Nu hebben wetenschappers van UC San Diego machinaal leren gebruikt om het gedrag van immuuncellen in zowel gezonde als ontstoken darmen te volgen. Uit het onderzoek blijkt dat NOD2 -mutaties het vermogen van macrofagen – de belangrijkste immuun-‘vredeshandhavers’ van de darmen – om te schakelen tussen beschermende en ontstekingstoestanden aantasten.
Macrofagen wisselen doorgaans tussen twee modi: het aanvallen van infecties (inflammatoire) en het herstellen van schade (niet-inflammatoire). Een gezonde darm behoudt het evenwicht tussen deze toestanden, maar NOD2 -mutaties verstoren dit evenwicht.
Girdin: de ontbrekende schakel
Het onderzoek identificeerde een signatuur van 53 genen die de toestand van macrofagen controleert bij inflammatoire darmziekten (IBD). Een sleuteleiwit, girdin, bleek samen te werken met NOD2 om macrofagen alert te houden op bedreigingen zonder overmatig te reageren. Zonder dit partnerschap worden macrofagen in de reparatiemodus minder efficiënt, terwijl macrofagen in de aanvalsmodus overdreven agressief worden.
NOD2 fungeert als het infectiebewakingssysteem van het lichaam. Wanneer het gebonden is aan girdin, detecteert het binnendringende ziekteverwekkers en handhaaft het de darmimmuunbalans door deze snel te neutraliseren. Zonder dit partnerschap stort het surveillancesysteem in.
Bewijs uit muismodellen
Experimenten met muizen zonder girdin bevestigden de bevindingen: deze muizen ontwikkelden ernstige darmontstekingen en stierven aan sepsis, een overreactie van het immuunsysteem. Dit suggereert dat de NOD2 –girdin -interactie essentieel is voor het handhaven van de darmhomeostase.
Implicaties voor de behandeling
Het identificeren van dit genetische mechanisme opent nieuwe wegen voor gerichte therapieën. Geneesmiddelen die de NOD2 –girdin samenwerking herstellen, zouden mogelijk de immuunrespons van de darmen opnieuw in evenwicht kunnen brengen en de symptomen van Crohn kunnen verlichten.
“Deze inzichten werpen nieuw licht op de moleculaire routes die ten grondslag liggen aan de darmhomeostase en de progressie van IBD, en bieden potentiële therapeutische mogelijkheden voor het herstellen van de balans in subpopulaties van macrofagen”, concluderen de onderzoekers.
De studie benadrukt hoe verstoringen in de fundamentele immuunregulatie kunnen leiden tot chronische ontstekingen en onderstreept het belang van het begrijpen van deze routes voor het ontwikkelen van effectieve behandelingen.
