I ricercatori hanno individuato un meccanismo genetico critico alla base della malattia di Crohn: mutazioni nel gene NOD2 che interrompono la capacità delle cellule immunitarie di regolare l’infiammazione. La scoperta chiarisce come le difese dell’organismo possano rivoltarsi contro se stesse nell’intestino, portando all’infiammazione cronica caratteristica del morbo di Crohn.
Il ruolo di NOD2 e dei macrofagi
Per anni, le variazioni di NOD2 sono state collegate al morbo di Crohn, ma il meccanismo esatto rimaneva poco chiaro. Ora, gli scienziati dell’UC San Diego hanno utilizzato l’apprendimento automatico per monitorare il comportamento delle cellule immunitarie sia nell’intestino sano che in quello infiammato. Lo studio rivela che le mutazioni di NOD2 compromettono la capacità dei macrofagi – i principali “pacificatori” immunitari dell’intestino – di passare dallo stato protettivo a quello infiammatorio.
I macrofagi tipicamente alternano due modalità: attaccare le infezioni (infiammatoria) e riparare il danno (non infiammatoria). Un intestino sano mantiene l’equilibrio tra questi stati, ma le mutazioni di NOD2 interrompono questo equilibrio.
Girdin: L’anello mancante
La ricerca ha identificato una firma di 53 geni che controlla lo stato dei macrofagi nella malattia infiammatoria intestinale (IBD). È stato scoperto che una proteina chiave, girdin, funziona in tandem con NOD2 per mantenere i macrofagi vigili alle minacce senza reagire in modo eccessivo. Senza questa collaborazione, i macrofagi in modalità di riparazione diventano meno efficienti, mentre quelli in modalità di attacco diventano eccessivamente aggressivi.
NOD2 funziona come sistema di sorveglianza delle infezioni del corpo. Quando si lega a girdin, rileva gli agenti patogeni invasori e mantiene l’equilibrio immunitario dell’intestino neutralizzandoli rapidamente. Senza questa partnership, il sistema di sorveglianza crolla.
Prove da modelli murini
Esperimenti su topi privi di girdin hanno confermato i risultati: questi topi hanno sviluppato una grave infiammazione intestinale e sono morti di sepsi, una reazione eccessiva del sistema immunitario. Ciò suggerisce che l’interazione NOD2 –girdin è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi intestinale.
Implicazioni per il trattamento
L’identificazione di questo meccanismo genetico apre nuove strade per terapie mirate. I farmaci che ripristinano la partnership NOD2 –girdin potrebbero potenzialmente riequilibrare la risposta immunitaria dell’intestino e alleviare i sintomi di Crohn.
“Queste intuizioni gettano nuova luce sui percorsi molecolari alla base dell’omeostasi intestinale e della progressione delle IBD, offrendo potenziali strade terapeutiche per ripristinare l’equilibrio nelle sottopopolazioni di macrofagi”, concludono i ricercatori.
Lo studio evidenzia come le interruzioni nella regolazione immunitaria fondamentale possano portare a infiammazioni croniche e sottolinea l’importanza di comprendere questi percorsi per lo sviluppo di trattamenti efficaci
