Satu kesalahan saat pembelahan sel dapat menimbulkan konsekuensi yang sangat berbeda bagi kesehatan manusia, bergantung pada bagaimana kesalahan tersebut terjadi. Penelitian baru dari Universitas Hokkaido mengungkapkan bahwa mekanisme spesifik di balik kelemahan seluler yang umum—duplikasi seluruh genom (WGD)—menentukan apakah suatu sel bertahan hingga berpotensi menyebabkan kanker atau mati begitu saja.
Meskipun para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa sel terkadang gagal membelah setelah menyalin DNA mereka, asumsinya adalah bahwa semua kesalahan tersebut memiliki fungsi yang serupa. Studi ini menantang pandangan tersebut, dengan menunjukkan bahwa jalur menuju duplikasi sama pentingnya dengan duplikasi itu sendiri.
Apa itu Duplikasi Seluruh Genom?
Untuk memahami pentingnya temuan ini, ada baiknya jika kita memvisualisasikan prosesnya. Sebelum sebuah sel membelah menjadi dua, ia harus mereplikasi seluruh rangkaian DNA sehingga setiap sel baru menerima cetak biru genetik yang lengkap.
Dalam pembelahan normal, DNA ini disalin dan kemudian dipisahkan menjadi dua sel baru. Namun, kesalahan bisa saja terjadi. Terkadang, DNA disalin dengan benar, namun sel gagal membelah secara fisik menjadi dua. Hasilnya adalah satu sel yang berisi dua set DNA lengkap—suatu keadaan yang dikenal sebagai duplikasi genom utuh (WGD).
Anggap saja seperti membuat dua fotokopi sebuah dokumen tetapi menempatkan kedua salinan tersebut ke dalam folder yang sama alih-alih memisahkannya ke dalam file yang berbeda. Materi genetik “dosis ganda” ini bukanlah kesalahan kecil. Hal ini dapat menyebabkan kematian sel, ketidakaktifan sel, penuaan, atau, yang paling kritis, perkembangan kanker.
Dua Jalan Menuju Kegagalan
Para peneliti fokus pada dua cara berbeda dalam menghasilkan duplikasi genom sel:
- Kegagalan Sitokinesis: Sel menyelesaikan langkah kompleks pembelahan inti namun gagal pada tahap akhir pembelahan fisik tubuh sel (sitoplasma).
- Keselipan Mitosis: Sel memasuki proses pembelahan tetapi keluar terlalu dini, sehingga gagal memisahkan kromosomnya dengan benar sebelum menghentikan upaya pembelahan.
“Meskipun duplikasi seluruh genom terjadi melalui berbagai proses seluler, masih belum jelas apakah perbedaan rute mempengaruhi karakteristik sel yang dihasilkan,” kata Associate Professor Ryota Uehara, penulis studi tersebut.
Kelangsungan Hidup Genom Terkuat
Dengan menggunakan pencitraan sel hidup dan pelabelan spesifik kromosom, tim melacak nasib sel yang mengalami dua mode kegagalan berbeda ini. Hasilnya sangat mengejutkan:
- Kegagalan Sitokinesis: Sel yang gagal membelah secara fisik cenderung lebih stabil. Mereka mempertahankan distribusi kromosom yang seimbang dan memiliki tingkat kelangsungan hidup yang jauh lebih tinggi.
- Selip Mitotik: Sel yang keluar dari pembelahan lebih awal menunjukkan distribusi kromosom yang tidak merata. Ketidakseimbangan genetik ini membuat mereka kurang mampu bertahan hidup, sehingga menyebabkan tingkat kematian sel yang lebih tinggi.
Perbedaan utamanya terletak pada cara penyusunan kromosom. Slippage mitosis sering kali mengakibatkan pemisahan kromosom secara tidak merata, sehingga menimbulkan ketidakstabilan genetik yang mematikan sel. Sebaliknya, kegagalan sitokinesis mempertahankan struktur genetik yang lebih seimbang, memungkinkan sel untuk bertahan hidup dan berpotensi berkembang biak.
Untuk mengkonfirmasi hubungan ini, para peneliti secara eksperimental meningkatkan pemisahan kromosom dalam sel yang mengalami selip mitosis. Hasilnya? Sel-sel ini menunjukkan pemulihan viabilitas yang nyata, membuktikan bahwa susunan kromosom merupakan faktor penting yang menentukan kelangsungan hidup.
Implikasi terhadap Pengobatan Kanker
Perbedaan ini memiliki implikasi besar terhadap onkologi. Duplikasi seluruh genom adalah ciri dari banyak penyakit kanker, dan beberapa pengobatan kanker saat ini mungkin secara tidak sengaja memicu proses ini.
“Ada berbagai mekanisme yang menyebabkan duplikasi seluruh genom dapat terjadi, namun dampaknya yang berbeda-beda sebagian besar telah diabaikan,” kata Uehara. “Kami menantang pandangan konvensional ini dengan membandingkan sel-sel yang terbentuk melalui mekanisme berbeda dan menemukan bahwa perbedaan ini dapat mempengaruhi perilaku sel dalam jangka panjang.”
Jika pengobatan kanker menginduksi WGD melalui kegagalan sitokinesis, pengobatan tersebut mungkin secara tidak sengaja menciptakan sel-sel yang stabil dan bertahan sehingga dapat mendorong kekambuhan tumor. Sebaliknya, jika pengobatan menyebabkan hilangnya mitosis, kekacauan genetik yang diakibatkannya dapat membunuh sel kanker.
Studi ini menunjukkan bahwa terapi masa depan dapat dirancang untuk menargetkan mekanisme pemisahan kromosom secara spesifik. Dengan memaksa sel-sel kanker masuk ke jalur “mitotic slippage”—di mana ketidakseimbangan genetik menyebabkan kematian—dan bukan jalur “kegagalan sitokinesis” yang stabil, dokter mungkin mencegah tumor tumbuh kembali setelah pengobatan.
Kesimpulan
Penelitian ini mengalihkan fokus dari sekadar mendeteksi kesalahan DNA menjadi memahami mekanisme kesalahan tersebut. Dengan membedakan jalur yang menyebabkan duplikasi seluruh genom, para ilmuwan dapat memprediksi hasil seluler dengan lebih baik dan mengembangkan strategi yang lebih tepat untuk menghilangkan sel kanker sambil tetap menjaga jaringan sehat.
