Para peneliti telah menunjukkan dengan tepat mekanisme genetik penting yang mendorong penyakit Crohn: mutasi pada gen NOD2 yang mengganggu kemampuan sel kekebalan untuk mengatur peradangan. Penemuan ini memperjelas bagaimana pertahanan tubuh dapat berbalik melawan dirinya sendiri di usus, yang menyebabkan peradangan kronis yang merupakan karakteristik penyakit Crohn.
Peran NOD2 dan Makrofag
Selama bertahun-tahun, variasi NOD2 telah dikaitkan dengan penyakit Crohn, namun mekanisme pastinya masih belum jelas. Kini, para ilmuwan di UC San Diego telah menggunakan pembelajaran mesin untuk melacak perilaku sel kekebalan pada usus yang sehat dan meradang. Studi ini mengungkapkan bahwa mutasi NOD2 mengganggu kemampuan makrofag – “penjaga perdamaian” kekebalan utama usus – untuk beralih antara kondisi protektif dan inflamasi.
Makrofag biasanya berputar dalam dua mode: menyerang infeksi (inflamasi) dan memperbaiki kerusakan (non-inflamasi). Usus yang sehat menjaga keseimbangan antara keadaan-keadaan ini, namun mutasi NOD2 mengganggu keseimbangan ini.
Girdin: Tautan yang Hilang
Penelitian ini mengidentifikasi tanda tangan 53 gen yang mengendalikan keadaan makrofag pada penyakit radang usus (IBD). Protein kunci, girdin, ditemukan bekerja bersama dengan NOD2 untuk menjaga makrofag tetap waspada terhadap ancaman tanpa bereaksi berlebihan. Tanpa kemitraan ini, makrofag yang berada dalam mode perbaikan menjadi kurang efisien, sedangkan makrofag yang berada dalam mode serangan menjadi terlalu agresif.
NOD2 berfungsi sebagai sistem pengawasan infeksi tubuh. Ketika terikat pada girdin, ia mendeteksi patogen yang menyerang dan menjaga keseimbangan kekebalan usus dengan menetralisirnya dengan cepat. Tanpa kemitraan ini, sistem pengawasan akan runtuh.
Bukti dari Model Tikus
Percobaan pada tikus yang kekurangan girdin mengkonfirmasi temuan ini: tikus ini mengalami peradangan usus yang parah dan meninggal karena sepsis, suatu reaksi berlebihan dari sistem kekebalan tubuh. Hal ini menunjukkan bahwa interaksi NOD2 –girdin sangat penting untuk menjaga homeostasis usus.
Implikasi terhadap Pengobatan
Mengidentifikasi mekanisme genetik ini membuka jalan baru untuk terapi yang ditargetkan. Obat yang memulihkan kemitraan NOD2 –girdin berpotensi menyeimbangkan kembali respons imun usus dan meringankan gejala Crohn.
“Wawasan ini memberikan cahaya baru pada jalur molekuler yang mendasari homeostasis usus dan perkembangan IBD, menawarkan jalur terapi potensial untuk memulihkan keseimbangan subpopulasi makrofag,” para peneliti menyimpulkan.
Studi ini menyoroti bagaimana gangguan pada regulasi kekebalan tubuh yang mendasar dapat menyebabkan peradangan kronis dan menggarisbawahi pentingnya memahami jalur-jalur ini untuk mengembangkan pengobatan yang efektif.
