Les chercheurs ont identifié un mécanisme génétique critique à l’origine de la maladie de Crohn : des mutations du gène NOD2 qui perturbent la capacité des cellules immunitaires à réguler l’inflammation. La découverte clarifie comment les défenses de l’organisme peuvent se retourner contre elles-mêmes dans l’intestin, conduisant à l’inflammation chronique caractéristique de la maladie de Crohn.
Le rôle de NOD2 et des macrophages
Pendant des années, des variations de NOD2 ont été liées à la maladie de Crohn, mais le mécanisme exact reste flou. Aujourd’hui, des scientifiques de l’UC San Diego ont utilisé l’apprentissage automatique pour suivre le comportement des cellules immunitaires dans les intestins sains et enflammés. L’étude révèle que les mutations NOD2 altèrent la capacité des macrophages – les principaux « gardiens de la paix » immunitaires de l’intestin – à basculer entre les états protecteurs et inflammatoires.
Les macrophages alternent généralement entre deux modes : attaquer les infections (inflammatoires) et réparer les dommages (non inflammatoires). Un intestin sain maintient l’équilibre entre ces états, mais les mutations NOD2 perturbent cet équilibre.
Girdin : Le chaînon manquant
La recherche a identifié une signature de 53 gènes contrôlant l’état des macrophages dans les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Une protéine clé, girdin, s’est avérée fonctionner en tandem avec NOD2 pour maintenir les macrophages alertes aux menaces sans réagir de manière excessive. Sans ce partenariat, les macrophages en mode réparation deviennent moins efficaces, tandis que ceux en mode attaque deviennent trop agressifs.
NOD2 fonctionne comme le système de surveillance des infections du corps. Lorsqu’il est lié à girdin, il détecte les agents pathogènes envahisseurs et maintient l’équilibre immunitaire intestinal en les neutralisant rapidement. Sans ce partenariat, le système de surveillance s’effondre.
Preuves provenant de modèles de souris
Des expériences sur des souris dépourvues de girdin ont confirmé les résultats : ces souris ont développé une grave inflammation intestinale et sont mortes d’une septicémie, une réaction excessive du système immunitaire. Cela suggère que l’interaction NOD2 –girdin est essentielle au maintien de l’homéostasie intestinale.
Implications pour le traitement
L’identification de ce mécanisme génétique ouvre de nouvelles voies pour des thérapies ciblées. Les médicaments qui rétablissent le partenariat NOD2 –girdin pourraient potentiellement rééquilibrer la réponse immunitaire de l’intestin et atténuer les symptômes de Crohn.
« Ces connaissances jettent un nouvel éclairage sur les voies moléculaires sous-jacentes à l’homéostasie intestinale et à la progression des MII, offrant ainsi des pistes thérapeutiques potentielles pour rétablir l’équilibre dans les sous-populations de macrophages », concluent les chercheurs.
L’étude met en évidence comment des perturbations dans la régulation immunitaire fondamentale peuvent conduire à une inflammation chronique et souligne l’importance de comprendre ces voies pour développer des traitements efficaces.
