Los investigadores han identificado un mecanismo genético crítico que impulsa la enfermedad de Crohn: mutaciones en el gen NOD2 que alteran la capacidad de las células inmunes para regular la inflamación. El descubrimiento aclara cómo las defensas del cuerpo pueden volverse contra sí mismas en el intestino, provocando la inflamación crónica característica de la enfermedad de Crohn.
El papel de NOD2 y los macrófagos
Durante años, las variaciones en NOD2 se han relacionado con la enfermedad de Crohn, pero el mecanismo exacto no estaba claro. Ahora, los científicos de la UC San Diego han utilizado el aprendizaje automático para rastrear el comportamiento de las células inmunes tanto en intestinos sanos como inflamados. El estudio revela que las mutaciones NOD2 afectan la capacidad de los macrófagos (los “pacificadores” inmunológicos clave del intestino) para cambiar entre estados protectores e inflamatorios.
Los macrófagos suelen alternar entre dos modos: atacar infecciones (inflamatorias) y reparar daños (no inflamatorias). Un intestino sano mantiene el equilibrio entre estos estados, pero las mutaciones NOD2 alteran este equilibrio.
Girdin: El eslabón perdido
La investigación identificó una firma de 53 genes que controla el estado de los macrófagos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Se descubrió que una proteína clave, girdin, funciona en conjunto con NOD2 para mantener a los macrófagos alerta a las amenazas sin reaccionar exageradamente. Sin esta asociación, los macrófagos en modo de reparación se vuelven menos eficientes, mientras que los que están en modo de ataque se vuelven demasiado agresivos.
NOD2 funciona como el sistema de vigilancia de infecciones del cuerpo. Cuando se une a girdin, detecta patógenos invasores y mantiene el equilibrio inmunológico intestinal al neutralizarlos rápidamente. Sin esta asociación, el sistema de vigilancia colapsa.
Evidencia de modelos de ratón
Los experimentos con ratones que carecían de girdin confirmaron los hallazgos: estos ratones desarrollaron una inflamación intestinal grave y murieron de sepsis, una reacción exagerada del sistema inmunológico. Esto sugiere que la interacción NOD2 –girdin es esencial para mantener la homeostasis intestinal.
Implicaciones para el tratamiento
La identificación de este mecanismo genético abre nuevas vías para terapias dirigidas. Los medicamentos que restablecen la asociación NOD2 –girdin podrían potencialmente reequilibrar la respuesta inmune del intestino y aliviar los síntomas de Crohn.
“Estos conocimientos arrojan nueva luz sobre las vías moleculares que subyacen a la homeostasis intestinal y la progresión de la EII, y ofrecen posibles vías terapéuticas para restablecer el equilibrio en las subpoblaciones de macrófagos”, concluyen los investigadores.
El estudio destaca cómo las alteraciones en la regulación inmune fundamental pueden provocar inflamación crónica y subraya la importancia de comprender estas vías para desarrollar tratamientos eficaces.
