Forscher haben einen entscheidenden genetischen Mechanismus identifiziert, der Morbus Crohn verursacht: Mutationen im NOD2 -Gen, die die Fähigkeit von Immunzellen, Entzündungen zu regulieren, stören. Die Entdeckung verdeutlicht, wie sich die Abwehrkräfte des Körpers im Darm gegen sich selbst wenden können, was zu der für Morbus Crohn charakteristischen chronischen Entzündung führt.
Die Rolle von NOD2 und Makrophagen
Seit Jahren werden Variationen von NOD2 mit Morbus Crohn in Verbindung gebracht, der genaue Mechanismus blieb jedoch unklar. Jetzt haben Wissenschaftler der UC San Diego maschinelles Lernen eingesetzt, um das Verhalten von Immunzellen sowohl im gesunden als auch im entzündeten Darm zu verfolgen. Die Studie zeigt, dass NOD2 -Mutationen die Fähigkeit von Makrophagen – den wichtigsten Immun-„Friedenstruppen“ des Darms – beeinträchtigen, zwischen schützenden und entzündlichen Zuständen zu wechseln.
Makrophagen wechseln typischerweise zwischen zwei Modi: Angriff auf Infektionen (entzündlich) und Reparatur von Schäden (nicht entzündlich). Ein gesunder Darm hält das Gleichgewicht zwischen diesen Zuständen aufrecht, aber NOD2 -Mutationen stören dieses Gleichgewicht.
Girdin: Das fehlende Glied
Die Forschung identifizierte eine 53-Gen-Signatur, die den Makrophagenzustand bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) steuert. Es wurde festgestellt, dass ein Schlüsselprotein, girdin, mit NOD2 zusammenarbeitet, um Makrophagen auf Bedrohungen aufmerksam zu machen, ohne überzureagieren. Ohne diese Partnerschaft werden Makrophagen im Reparaturmodus weniger effizient, während Makrophagen im Angriffsmodus übermäßig aggressiv werden.
NOD2 fungiert als körpereigenes Infektionsüberwachungssystem. Wenn es an Girdin gebunden ist, erkennt es eindringende Krankheitserreger und hält das Immungleichgewicht im Darm aufrecht, indem es sie schnell neutralisiert. Ohne diese Partnerschaft bricht das Überwachungssystem zusammen.
Beweise aus Mausmodellen
Experimente an Mäusen, denen Girdin fehlte, bestätigten die Ergebnisse: Diese Mäuse entwickelten eine schwere Darmentzündung und starben an Sepsis, einer Überreaktion des Immunsystems. Dies legt nahe, dass die NOD2 –Girdin -Wechselwirkung für die Aufrechterhaltung der Darmhomöostase wesentlich ist.
Implikationen für die Behandlung
Die Identifizierung dieses genetischen Mechanismus eröffnet neue Möglichkeiten für gezielte Therapien. Medikamente, die die NOD2 –girdin -Partnerschaft wiederherstellen, könnten möglicherweise die Immunantwort des Darms wieder ins Gleichgewicht bringen und die Crohn-Symptome lindern.
„Diese Erkenntnisse werfen ein neues Licht auf die molekularen Wege, die der Darmhomöostase und dem Fortschreiten von IBD zugrunde liegen, und bieten potenzielle therapeutische Möglichkeiten zur Wiederherstellung des Gleichgewichts in Makrophagen-Subpopulationen“, schließen die Forscher.
Die Studie zeigt, wie Störungen der grundlegenden Immunregulation zu chronischen Entzündungen führen können und unterstreicht, wie wichtig es ist, diese Wege für die Entwicklung wirksamer Behandlungen zu verstehen
